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Das Stiff man-Syndrom, eine seltene neurologische Erkrankung mit antineuronaler Autoimmunität, ist charakterisiert durch eine progressive Versteifung vor allem der Rumpfmuskulatur und einschießende Spasmen sowie eine Fülle weiterer neurologischer, psychischer, vegetativer internistischer, und orthopädischer Auffälligkeiten. Mit Hilfe neurophysiologischer und immunologischer Untersuchungsverfahren läßt sich die Diagnose sichern und die differentialdiagnostische Abgrenzung gegen andere Störungen der Regulation des Muskeltonus vornehmen. Eine kausale Therapie ist nicht bekannt, die symptomatische Behandlung besteht vor allem in der medikamentösen Lösung von Spasmen und muskulären Versteifungen.

Stiff man-Syndrome - A Complex Autoimmune Disease

Stiff man-Syndrome, a rare neurological disorder with antineuronal autoimmunity, is characterized by progressive stiffening predominantly of the trunkal muscles superimposed by muscle spasms, and associated with a wide variety of other neurological, psychological, vegetative, medical and orthopedic symptoms. Neurophysiological and immunological tests allow to establish the diagnosis and to differentiate stiff man-syndrome from other disorders of muscle tone. Various strategies for symptomatic and immunosuppressive therapy are discussed.

Nach zwanzigjähriger Tätigkeit in der Mayo-Klinik entdeckten die Neurologen F. Moersch und H. Woltman 1956 eine neue Erkrankung und gaben ihr den beschreibenden Namen Stiff man-Syndrom (SMS). Hauptsymptome waren eine fluktuierende rigide Steigerung des Tonus vor allem der rumpf- und rumpfnahen Muskeln und heftig einschießende, äußerst schmerzhafte Spasmen. Diese Muskelüberaktivität führte mitunter zu Verrenkungen, Skelettverbiegungen oder Knochenbrüchen. Hinzu kamen eine ausgeprägte Ängstlichkeit und vegetative Symptome, so daß von vielen Ärzten und Angehörigen eine psychische Störung vermutet wurde. Rätselhaft waren und sind bis heute:

Die Leitsymptome (Tab. 1) sind in der Mehrzahl der Fälle in der unteren Körperhälfte lokalisiert und symmetrisch; weniger häufig sind Manifestationen im Schultergürtel. Hände und Füße sind keineswegs, wie oft behauptet wird, ausgespart. Lediglich die Gesichtsmuskulatur scheint nahezu regelmäßig verschont zu bleiben. Asymmetrische Ausprägung der Symptome bis hin zur Einseitigkeit (,,stiff leg"-Syndrom) kommt vor. Das Verteilungsmuster der Spasmen folgt dem der rigiden Tonussteigerung. Auch die Spasmen können in ihrem Charakter variieren: Spontane Spasmen zeigen oft ein den Geburtswehen ähnliches An- und Abschwellen; durch Außenreize (z.B. Zuschlagen der Tür, Klingeln des Telefons, versehentlicher leichter Stoß gegen das Bettgestell) ausgelöste Spasmen haben dagegen häufiger einen ruckartigen Beginn mit allmählichem Abklingen. Auch Emotionen (vor allem Angst, Schreck, Ärger) können derartige Spasmen auslösen - nicht selten Grund für die Fehldiagnose eines ,,hysterischen Anfalls". Bei intaktem Bewußtsein kann es blitzartig zu schweren Stürzen kommen.

Das Krankheitsbild kann nicht nur wegen der Schwere und Schmerzhaftigkeit der Spasmen, sondern auch wegen der Gefahr akuter vegetativer Entgleisungen intensivmedizinisch behandlungsbedürftig werden (sieben unserer 34 Patienten befanden sich z.T. mehrfach für mehrere Tage bis Wochen auf einer lntensivstation). Vegetative Funktionsstördngen treten typischerweise in enger Kopplung mit Spasmen auf (z.B. Pupillenerweiterung, Tachykardie, Tachypnoe, arterielle Hypertension oder profuses Schwitzen) selten sind chronifizierte bzw. chronisch-rezidivierende Symptome wie fixierte arterielle Hypertension, Fieber, Schluckstörungen, Blasenentleerungsstörungen.

Meist entsteht diagnostische Verwirrung durch die psychischen Symptome der Erkrankung: Sie führten bei fast 3/4 unserer Patienten zur initialen Fehldiagnose einer Hysterie oder einer psychogenen Bewegungsstörung, welche bei mehreren Patienten sogar - erfolglos - stationär behandelt wurde. Das Auftreten bzw. die Verstärkung von Rigidität und Spasmen in emotionalen Belastungssituationen und eine spezifisch an das freie Gehen und Stehen gebundene ,,agoraphobische" Angst finden sich bei etwa 50% aller Patienten und sind typische differentialdiagnostische Fallstricke.

Tabelle 1:

Klinische und neurophysiologische Untersuchungen ergeben zumeist Normalbefunde, lediglich das Elektromyogramm zeigt eine ununterdrückbare Entladung einzelner Willkürpotentiale in den rigiden Muskeln. Bei verschiedensten Außenreizen kommt es zu einer abrupten Aktivitätszunahme mit langsamem Abklingen. Spasmen und Rigidität scheinen in der grauen Substanz des Rückenmarks ihren gemeinsamen Ursprung zu haben.

Die wenigen pathologisch-anatomischen Befunde zeigen im Gehirn verstreute Neuronenverluste, schüttere perivaskuläre Lymphozyten-lnfiltrate und in der grauen Substanz des Rückenmarks einen erheblichen Verlust kleiner Neurone. Differenzierte Untersuchungen der Zerebrospinalflüsssigkeit geben Hinweise auf eine gesteigerte intrathekale Gammaglobulin-Produktion. Bei 60 - 80% der Patienten wurde das Enzym Glutamat-Dekarboxylase (GAD) als Antigen dieser Antikörperproduktion erkannt. GAD dekarboxyliert die Aminosäure Glutamat zu Gamma-Amino-Buffersäure (GABA); GABA ist einer der am weitesten verbreiteten Transmitter des Zentralnervensystems und vermittelt Hemmungseffekte. Autoimmunität gegen GAD und damit gegen GABAerge inhibitorische Neurone würde pathophysiologisch zu einer Verminderung hemmender Funktionen (Dis-Inhibition) führen. Die weitere Analyse ergab, daß die GAD-Autoantikörper mit den schon lange bekannten lnselzell-Autoantikörpern biochemisch weitestgehend identisch sind. Möglicherweise ist dies der Grund dafür, daß Patienten mit SMS sekundär einen Typ 1 Diabetes mellitus entwickeln können.

Verschiedene Befunde weisen darauf hin, daß die Autoimmunität gegen GAD Teil einer komplexeren Autoantikörper-Produktion sein könnte, deren Vielfalt wegen fehlender Nachweismethoden bislang unerschlossen geblieben ist; Letztlich ist trotz plausibler Argumente die Autoimmun-Pathogenese von SMS und PERM bislang nicht definitiv bewiesen.

Mit den modernen klinisch-neurophysiologischen und laborchemischen Methoden gelingt es, das SMS klarer zu definieren. Dadurch wird die Erkrankung häufiger als früher diagnostiziert: In Heidelberg sehen wir seit 1987 ein bis zwei Neuerkrankungen pro Jahr aus dem Zuweisungsgebiet der Klinik (1-2 Mio. Einwohner). Insgesamt konnten wir 34 Patienten (20 Frauen, 14 Männer; Erkrankungsalter 14 - 67 Jahre), davon 30 auch im Verlauf, untersuchen. Die Erkrankung ist typischerweise anfangs langsam progredient, und bleibt dann über Jahre oder Jahrzehnte stabil. Neben diesem gutartigen Verlaufstyp kommen jedoch auch subakute,. schubförmige Erkrankungen mit u.U. lebensbedrohlichen Symptomen vor.

Mit zunehmender diagnostischer Sicherheit wird jedoch auch eine gewisse Variabilität des SMS deutlich. Augenbewegungsstörungen, Nystagmus, Schwindel, Schluckstörungen, Gefühlsstörungen oder leichte Lähmungen können vor allem bei Krankheitsbeginn, gelegentlich auch erst nach mehrjährigem Krankheitsverlauf als oft nur flüchtige Symptome hinzutreten. Im Vordergrund bleiben jedoch die Leitsymptome Rigidität und Spasmen, und auch die neurophysiologischen und immunologischen Befunde unterscheiden sich nicht von denen beim typischen SMS. Es scheint deshalb legitim, diese komplexere Erkrankungsform als Plus-Variante des SMS aufzufassen und durch einen anderen Namen den Unterschied kenntlich zu machen:
Progressive Enzephalomyelopathie mit Rigidität und Myoklonien (PERM).

Tabelle 2:

DIFFERENTIALDIAGNOSEN DES
STIFF MAN SYNDROMS

Neben den anscheinend immunologisch bedingten wurden Fälle mit Hirnstamm- oder Rückenmarktumoren, Polyneuroradikulitis, diffuser spinaler Gefäßerkrankung oder atypischer Manifestation einer Multiplen

Sklerose als Ursache beschrieben. Solche ,,symptomatischen" SMS-Fälle sind nur durch breite laborchemische und bildgebende Diagnostik zu identifizieren. Darüberhinaus besteht gelegentlich ein Zusammenhang mit bestimmten Krebserkrankungen im Sinne einer Paraneoplasie.

Enttäuschenderweise sind immunsuppressive Therapieversuche bisher nur in Einzelfällen erfölgreich gewesen. Einzig Glukokortikoide (um 10 mg Methylprednisolon jeden 2. Tag) haben bei etwa 1/4 unserer Patienten eine reproduzierbare und anhaltende Besserung bewirkt.

Für die symptomatische Therapie regelmäßig bewährt haben sich eigentlich nur die Benzodiazepine. Meist läßt sich die Beweglichkeit mit weniger als 50 mg/d Diazepam bzw. 6 mg/d Clonazepam erhalten. Bei Langzeitbehandlung kann die Tagesdosis durch allmähliche ToleranzEntwicklung besorgniserregend ansteigen und Nebenwirkungen zeitigen (Sedierung, Ataxie, Dysarthrie, generalisierte Krampfanfälle im Entzug). Andere orale Antispastika (Badofen, Tizanidine, Dantrolen) oder Antikonvulsiva (Valproat) waren nur in Einzelfällen wirksam. Als KoMedikation oder bei Reduktionsbehandlungen sind diese Medikamente jedoch hilfreich. Die intrathekale Therapie mit Badofen ist eine wirkungsvolle, allerdings im Vergleich zu den Benzodiazepinen keineswegs risikoärmere Alternative.

Mit diesen Behandlungsmöglichkeiten bleibt etwa die Hälfte der Patienten mit gewissen Einschränkungen arbeitsfähig. Ein weiteres Drittel der Patienten bleibt mit Hilfe gehfähig. Etwa ein Fünftel wird trotz maximaler Therapie rollstuhlpflichtig oder gar bettlägerig. Es handelt sich also auch hinsichtlich der Langzeitprognose um eine ernstzunehmende Erkrankung mit gravierenden Folgen für Patienten und Angehörige. Die Langzeitbetreuung dieser Patienten mit ihren neurologischen, internistischen, psychosomatischen, orthopädischen, immunologischen und u.U. intensivmedizinischen Problemen bedarf einer guten interdisziplinären Kooperation.

Trotz vieler Unklarheiten beginnen wir also einige Aspekte dieser ungewöhnlichen Erkrankung besser zu verstehen. Ihre scheinbar zusammenhanglosen neurologischen, psychischen, internistischen und orthopädischen Symptome lassen sich hypothetisch als Kausalkette mit autoimmunologischem Beginn ordnen. Die Schwerpunkt-Lokalisation in den paramedianen Anteilen der grauen Substanz des Rückenmarks erklärt das klinische Bild und das Fehlen ,,harter" neurologischer Symptome. Schließlich eröffnet es uns mit seiner auffälligen psychischen Erkrankungskomponente Einblicke in Interaktionen zwischen Autoimmunität, Neurologie und Psychologie und – vielleicht -Möglichkeiten zur Umsetzung neuer Einsichten in therapeutische Konzepte.

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letzte Änderung: 1.8.2000